研究テーマ

微生物学は細菌学、寄生虫病学、免疫学、ウイルス学をカバーする学問領域である。さまざまな微生物の研究を通して、宿主とそれら寄生体の関係や病原性のメカニズムについての理解を深める。微生物学は今や感染症学の領域にとどまらず、最先端医療の担い手としても医学研究の中心に位置する重要な学問である。 当教室では主として世界的に深刻化しているエイズの原因ウイルスであるヒト免疫不全ウイルス(HIV)の研究、さらに遺伝子治療への応用が期待されるレンチウイルスベクターに関する研究と学生教育を、最新の技術を用いて進めている。

(1)教育

医学部2年次の感染症学講義および実習、3年次の感染臨床ブロック講義、4年次のプレクリニカル・クラークシップを担当し、ウイルス学・細菌学・免疫学をふまえ病原微生物学の教育を行っている。微生物の構造、増殖、機能、遺伝に関する原理および微生物と人体との相互作用によって生ずる諸現象の理解と考え方の修得に重点をおく。大学院生ならびに研究生の教育も担当し、医歯理工学研究科生体環境応答学系ウイルス制御学講座として最先端の感染症学研究を指導する。週に1回文献抄読会を、また週1回データ検討会を行い、生命現象や感染症の分子的基盤の理解につとめている。

(2)研究

下記の研究課題について、最先端をゆく活発な論文ならびに学会発表を続けている。

1)HIVの増殖と潜伏にかかわる宿主細胞側因子の研究

ウイルスはすべて寄生体であり、宿主細胞を巧妙に利用しながら、子孫を増やしている。ヒト免疫不全ウイルス(HIV-1)感染によりもたらされる病理学的変化の理解とその予防や治療には、ウイルスの遺伝子産物が相互作用する宿主細胞側因子の同定とその機能解析は必須である。cDNAライブラリー導入、ヒト遺伝子ノックアウトライブラリーやノックダウンライブラリーによる細胞遺伝学的手法により、感染しにくく変化した変異細胞の解析(図1)をすることによるウイルス複製に重要な細胞因子の同定は、しばしば問題となるウイルスの変異に左右されない抗ウイルス剤開発への展望をひらく。

これまでに開発された抗レトロウイルス薬によって、長期にわたってHIV量を末梢血中では検知できないまで低下させることに成功したが、体内からウイルスを完全に駆逐できたわけではない。ウイルス遺伝子が潜伏感染細胞に潜んでいる限り、服薬を中止すれば数ヵ月後には血中ウイルス量が再び増加してしまう。この問題を解決するには、体内で潜伏しているウイルスがどこにどれだけ存在しているのかを知り、それらを活性化して追い出すか、そのままずっと眠らせてしまうか、どちらかの方策を確立しなければならない(図2)。

宿主側の潜伏感染因子の研究は始まったばかりであり、我々はここでも遺伝子発現クローニング法を用いてその同定を試みている。

2)遺伝子治療用レンチウイルスベクターの飛躍的産生増大をめざす研究

レンチウイルスベクターは、単一遺伝子異常による先天性疾患の治療のみならず、ヒト悪性腫瘍の遺伝子治療Chimeric Antigen-Receptor T-cell Therapy (CAR-T療法)においてもめざましい結果をもたらし、今後多種多様な疾患治療への発展的応用が大きく期待されている(図3)。動物実験、前臨床試験、治験・治療に必要な大量のウイルスを細胞培養によって産生するための莫大なコストと労力をいかに軽減するかは、未解決の重要な課題である。

本研究の目的は、近年欧米で臨床応用が急速に拡大しているにもかかわらずその大量生産が困難な治療用レンチウイルスベクターの産生量を飛躍的に増大させることにある。そのためのユニークな方法を外来遺伝子の共発現および遺伝子編集の両面から確立・発展させ、遺伝子治療に向けた重要課題解決に貢献する(図4)。

本研究は、毒性や自然免疫反応を伴うDNAの使用量を極力減らして細胞のviabilityを確保した上で、ウイルス産生に必要な遺伝子の転写を活性化し、さらに放出されるベクター粒子の質の向上と再吸着防止を図ることで、ウイルスベクター産生量を最大限まで増大させる、というこれまでにない概念に基づく研究である。
大量のレンチウイルスベクターを低コストで安全に作製することが可能になれば、先進医療を必要としているより多くの難病患者を救うことができ、基礎研究の発展にも貢献できる。

感染症研究国際展開戦略プログラム(J-GRID)

アフリカにおけるデングウイルス、チクングニヤウイルスに関する研究:

近年、日本でもデング熱、ジカ熱、チクングニヤ熱などの熱帯性感染症の国内発症が懸念されている。その原因として気候の温暖化だけでなく世界的な人の往来の増加が挙げられており、今後有効な対策を講じる必要がある。私たちは本学が設置する海外研究拠点のひとつであるガーナ大学野口記念医学研究所に林隆也講師を派遣し、西アフリカからアフリカ中央部にわたる地域で発熱患者由来検体をウイルス抗原、抗ウイルス抗体の両面から調べてデングウイルス、チクングニヤウイルスの存在を明らかにし、ガーナ人発熱患者由来血清からデングウイルスを2株、現地実験室で分離した。野口記念医学研究所は、ガーナで黄熱病を研究中に亡くなった野口英世博士を記念して日本政府の援助で設立された最新設備を備えた研究所である。

これらのウイルスはネッタイシマカだけでなくヒトスジシマカ(やぶ蚊)によっても媒介されるよう進化しており、近い将来日本で流行する危険性があるので、グローバルな規模での研究が必要とされている。