研究テーマ

微生物学は細菌学、免疫学、ウイルス学をカバーする学問領域である。さまざまな微生物の研究を通して、宿主とそれら寄生体の関係や病原性のメカニズムについての理解を深める。微生物学は今や医学研究の中心に位置する重要な学問である。 当教室では主として世界的に深刻化しているエイズの原因ウイルスであるヒト免疫不全ウイルス(HIV)、ならびに極めて悪性度の高い血液腫瘍である成人T細胞白血病(ATL)の原因ウイルスとして知られるHTLVという二つのヒトレトロウイルス、さらにウイルス性、非ウイルス性腫瘍全般に関する研究と教育を最先端の技術を用いて進めている。

(1)教育

医学部2年次の感染症学講義および実習、3年次の感染臨床ブロック講義、4年次のプレクリニカル・クラークシップを担当し、ウイルス学・細菌学・免疫学をふまえ病原微生物学の教育を行っている。微生物の構造、増殖、機能、遺伝に関する原理および微生物と人体との相互作用によって生ずる諸現象の理解と考え方の修得に重点をおく。大学院生ならびに研究生の教育も担当し、医歯理工学研究科生体環境応答学系ウイルス制御学講座として最先端の感染症学研究を指導する。週に1回文献抄読会を、また週1回データ検討会を行い、生命現象や感染症の分子的基盤の理解につとめている。

(2)研究

下記の研究課題について、最先端をゆく活発な論文ならびに学会発表を続けている。

1)HIVとHTLVの増殖と病原性にかかわる宿主細胞側因子

ウイルスはすべて寄生体であり、宿主細胞を巧妙に利用しながら、子孫を増やしている。ヒト免疫不全ウイルス(HIV-1)とヒトT細胞白血病ウイルス(HTLV-I)感染によりもたらされる病理学的変化の理解とその予防や治療には、ウイルスの遺伝子産物が相互作用する宿主細胞側因子の同定とその機能解析は必須である。cDNAライブラリー導入やノックダウンライブラリーによる細胞遺伝学的手法による感染しにくく変化した変異細胞の解析(図1)によるウイルス複製に重要な細胞因子の同定は、しばしば問題となるウイルスの変異に左右されない抗ウイルス剤開発への展望をひらく。


(図1)

2)ウイルスタンパク質による情報伝達経路のハイジャックと多段階発癌のモデル

ウイルス蛋白質が転写因子を強力に活性化する際に、細胞内情報伝達経路の中枢部に直接作用していることに注目し、HTLV-IのTax、Epstein-BarrウイルスのLMP1という発癌蛋白質によるシグナル伝達機構を明らかにすることをめざしている。興味深いことに、HTLV-I感染後数十年たって発症する成人T細胞白血病(ATL)では、腫瘍細胞において転写活性が維持されたままウイルス遺伝子の発現が抑制されていることが多く、これは生体の免疫機構から逃れつつ細胞側変異を蓄積することで悪性形質を獲得していく多段階発癌のモデルと考えられる。この変異が何であるのかを分子レベルで明らかにすることで、ATLに特異的な分子標的治療を確立することをめざしている(図2)


(図2)

我々は、ウイルスの発癌タンパク質Taxが白血病細胞でほとんど発現していないにもかかわらず転写因子NF-kappaBが恒常的に活性化されていることに着目して、がん細胞におけるシグナル伝達の異常の解明に取り組むとともに、ノックアウトマウスの作製をとおして様々な病態、生理的現象を分子レベルで理解することをめざしている。

3)癌細胞の生存を支える A20 の研究

そもそもヒトの寿命は一昔前(といっても300年くらい前)までは、せいぜい50歳くらいのものであった。いまでも平均寿命がそれくらいの地域は存在する。現在の日本では癌、心疾患、脳血管疾患が死因の上位3位を占めており、高齢化が進むこれからの日本ではたいへん重要な課題である。
    癌細胞は無秩序に増殖してヒトの命を奪うので凶暴で強靭な細胞という印象があるが、意外な側面がある。癌細胞には本来備わっていなければならない仕組みがある。

(1)増殖できる仕組み
(2)変化できる仕組み
(3)死なない仕組み

(1)は自明だろう。細胞周期が回り続けることである。これまでの癌研究は、アクセルである癌遺伝子とブレーキである癌抑制遺伝子の働きを解明してきた。
(2)は、遺伝子や遺伝子発現に変化が起きても修復が起こりにくいことで、変化が定着しそこで都合のよい形質を持つ細胞が自然淘汰によって選択的に増殖する仕組みである。
(3)は、は言われてみればもっともだが、やや意外な側面である。癌細胞は、もともと基底膜という構造の上に行儀よく並んでいた上皮細胞から生まれる。上皮細胞は基底膜から離れるとやがて死ぬ仕組みを持っているが、癌細胞になると基底膜を破って見知らぬ環境に侵入し、そこでも生きて行けるよう変化している。間質や血管の中では、リンパ球やマクロファージ、抗体や補体といった敵が待ち構えている し、転移先の臓器は原発組織とは全く異なる生存環境である。そんな環境でも死なない力が必要なのである。


(図3-1)

   癌細胞はいつも相当無理をしている。「ハウルの動く城」みたいに、つじつまを合わせるためにいろんなものをくっつけて走り続けている。増殖しつづけるためにはじゅうぶんな栄養補給や増殖因子が必要であり、豊富な酸素も必要である。高速で走っている列車がちょっとしたことでバランスを崩すと大惨事を招くように、常に増殖スイッチが入っている癌細胞は同時に大きな細胞死のリスクも背負っている。環境条件の変化や免疫学的攻撃に耐えて生き残るには、細胞死のスイッチを切ってしまわなくてはならない。A20 は癌細胞に発現して、細胞死シグナルを遮断する(図3-2)


(図3-2)

(図3-2)癌(白血病)細胞では、A20が細胞死を誘導するcaspase-8に結合して活性化を阻んでいる(図右)。癌細胞がA20の発現を失うと、caspase-8がDISCに誘導されて細胞死が起こる。
   その仕組みが詳しくわかれば、癌細胞で細胞死のスイッチを入れることができ、癌の治療に貢献できるだろうと私たちは期待している。

 

感染症研究国際展開戦略ネットワーク推進プログラム

アフリカにおけるデングウイルス、チクングニヤウイルスに関する研究:近年、日本でもデング熱、ジカ熱、チクングニヤ熱などの熱帯性感染症の国内発症が懸念されている。その原因として気候の温暖化だけでなく世界的な人の往来の増加が挙げられており、今後有効な対策を講じる必要がある。私たちは本学が設置する海外研究拠点のひとつであるガーナ拠点を中心に、西アフリカからアフリカ中央部にわたる地域で発熱患者由来検体をウイルス抗原、抗ウイルス抗体の両面から調べてデングウイルス、チクングニヤウイルスの存在を明らかにし、実験室でのウイルス分離を試みている。これらのウイルスはネッタイシマカだけでなくヒトスジシマカ(やぶ蚊)によっても媒介されるよう進化しており、近い将来日本で流行する危険性があるので、グローバルな規模での研究が必要とされている。

HIV組み替えメカニズムと分子疫学研究: アフリカ大陸では異なった遺伝子型のHIV株間でゲノムを部分的に交換する組み替えを通して絶えず新たなゲノム型のウイルスが生成されている。それらの中から強い感染性を持つものが感染域を拡げ、グローバルなレベルでパンデミックを起こしている。組み替えはウイルス進化の大きな要因であり、その機序を解明し、それを抑制する方法を探索することを最終目標とする。しかし組み替えについて、患者個体レベルで研究された報告はほとんどない。様々な遺伝子型が混在して流行している地域における重感染の症例は、生体内で組み替え株が生成する過程を追跡できる可能性があり、医学的に価値が高い研究となる。その前提としてガーナにおける分子疫学を明らかにし、アフリカ地域内の他の地区と比較検討を行う。この研究ではPCRとクローニング・遺伝子解析という従来の方法によらない、より簡便迅速に重感染を検出できる新しい解析手法の開発を試みる予定である。